就当他们以为自己已经逃脱升天时，却又被重新卷入前所未有的恐怖逃亡。在经历戏剧性和跌宕起伏的第三季过程中，越狱里的迈克尔·斯科菲尔德（文特沃斯·米勒饰）阴差阳错地被投入了那个没有规则，没有守卫，有进无出的巴拿马索纳（Sona）监狱。
在成功的救出其因谋杀罪而被投入狐狸河监狱的哥哥林肯·布伦斯（多米尼克·珀塞尔饰）后（第一季），迈克尔，林肯和其他囚犯为了躲避全国范围内的围捕，最后都来到了炎热的巴拿巴（第二季）。尽管林肯已经摆脱了杀人犯的罪名，但兄弟间所能拥有的自由和幸福却是短暂的，迈克尔在“公司”的阴谋之下被投入了索纳监狱，而所谓的“公司”就是当初设计陷害林肯的那个集团。迈克尔马上发现他是被故意关进索纳监狱的，其目的在于，让他策划另一起不可能成功的越狱，以此来救出躲藏在监狱下水道里的神秘囚犯惠斯勒（Chris Vance饰）
索纳监狱（真实的写照了巴西的卡兰迪鲁监狱）不同于任何的美国其他监狱。在一场暴动后所有警卫撤离了监狱，也因此在穷凶极恶的大毒枭LECHERO（罗伯特·维斯顿饰）的统治下，监狱有了新的等级制度和道德标准。
在索纳里，迈克尔一方面要避免Lechero的怀疑，另一方面又要时时刻刻提防他的仇敌们，为公司效力的FBI探员ALEX MAHONE（William Fichtner饰），从狐狸河警卫变为赏金猎人的BRAD BELLICK（Wade Williams饰），还有独臂侠，恋童癖嗜好者“T-BAG”（Robert Knepper饰），而这些都让迈克尔的越狱计划变得越发困难和复杂。
这次的局势却戏剧般的翻转了，为了拯救被绑架的儿子LJ(Marshall Allman饰)和迈克尔的真爱唐克雷蒂 ·莎拉（Sarah Wayne Callies饰），林肯成了那个在外奔波，帮助越狱的人。在巴拿马，林肯重逢了另一个狐狸河监狱越狱者苏克雷·费尔南多（Amaury Nolasco饰），同时也邂逅了两个对越狱有着关键作用的美丽女子，一个是效力于公司的冷血美女SUSAN B. ANTHONY（Jodi Lyn O’Keefe饰），另一个则是惠斯勒的女友，对于自己即将遭遇的危险一无所知的单纯美女SOFIA (Danay Garcia饰)
在所剩无几的时间里，迈克尔和林肯必须杀出条血路来拯救他们的挚爱，推翻公司，再策划一次惊心动魄的越狱